Co je DMD?

Duchennova muskulární dystrofie (DMD) je vzácné, těžké, progresivní, genetické onemocnění postihující v naprosté většině chlapce. Způsobuje ztrátu aktivní svalové hmoty od raného věku. ^1,2,3

DMD je způsobena mutací v genu pro dystrofin ⁴

Úkolem dystrofinu ve svalovém vlákně je absorbovat svalový stres.
DMD je způsobena mutací v genu, který kóduje dystrofin, důležitou složku svalových membrán ^4,5
Mutace v genu pro dystrofin způsobují tvorbu defektního dystrofinu nebo jeho absenci ^4,6
Toto způsobuje postupné nahrazování svalů tukovou nebo fibrotickou tkání ^5,7

DMD je způsobena delecemi, duplikacemi, nebo malými mutacemi jako jsou NONSENSE mutace a jiné.^8,9,10

Delece - ztráta někt. z vnitřních oblastí chromozomu; Mutace Nonsense - substituční mutace bodová, při které vzniká z jiného kodonu kodon terminační; Kodon - trojice nukleotidů v mRNA určující v genetickém kódu jednu určitou aminokyselinu

Příznaky Duchennovy muskulární dystrofie

Svalová slabost je nejčastějším příznakem DMD ⁵

Dále:

Neschopnost úsilně mrknout (svrchní tvarové svaly)
Omezené špulení (spodní tvarové svaly)
Neschopnost zvednout hlavu vleže na zádech/břiše (krční ohýbač a natahovač)
Vstávání ze židle s použitím rukou (svaly v bederní oblasti)
Kolísavá chůze (svaly v bederní oblasti)
Hyperextenze kolen při chůzi (kolenní zdvihač)
Neschopnost zvedat nohy při chůzi (svaly přední strany nohy)
Chůze po špičkách (zkrácení Achillovy šlachy)

Opožděný vývoj může též poukazovat na DMD

Opožděná řeč

Opožděná chůze (>18 měsíců)

Klíčové počáteční příznaky

časté pády
potíže při běhu a chůzi do schodů
přítomnost Gowersova manévru (speciálně při kolísavé chůzi)
odtlačování se od podložky, "šplhání" po nohou při vstávání

Co dělat, když máme podezření na DMD?

SLEDOVÁNÍ

Pozorujeme příznaky

Známky svalové slabosti

Opožděná řeč

Neschopnost chůze do 18. měsíce

Nevysvětlitelné zvýšení transamináz

Pozitivní rodinná anamnéza

Gowersův manévr

TESTOVÁNÍ

Stanovení hladiny CK

Zvýšená hladina CK poukazuje na poškození svalů10,11

Výrazné zvýšení hladiny CK vyžaduje urychlené odeslání k dětskému neurologovi

Mírně zvýšená hladina CK (1-2x normálně) vyžaduje sledování ¹¹

ODESLÁNÍ

Odeslání k dětskému neurologovi

Diagnóza je potvrzena:

1. Klinické zhodnocení ⁵

Zahrnuje vyšetření neuromuskulárních a kosterních funkcí.

2. Genetické vyhodnocení ^5,8,12,13,14

MLPA* detekuje velké mutace v genu pro dystrofin. Sekvenování dystrofinového genu detekuje malé nebo bodové mutace.

PÉČE

Včasná diagnóza znamená

Včasné zahájení léčby zlepšuje výsledky a může oddálit progresi onemocnění ^5,10,14

Genetické poradenství pro rodinu ¹⁰

Zařazení do centrálního registru s možností zařazení do klinických studií ¹⁰

Genetické testování

U lidí s Duchennovou muskulární dystrofií a u jiných forem muskulární dystrofie bylo identifikováno více než 1000 mutací v genu pro dystrofin.^6,7

VELKÉ MUTACE (delece a duplikace)
v jednom nebo více exonech, jsou nejčastěji.^10,11,17

NONSENSE MUTACE způsobují vznik předčasného STOP kodonu a tvorbu zkráceného nefunkčního dystrofinu.¹³

MALÉ MUTACE postihující několik nukleotidů: mlé delece a inzerce, mutace v místech sestřihu DNA (splice slite), nesmyslné mutace (nonsence) a ve vzácných případech mutace se změnou smyslu (missense).¹⁰

Mutace v genu pro dystrofin

^7,8,9

Nonsense mutace zabraňují tvorbě funkční svalové bílkoviny v plné délce.

Graf vytvořen z Pichavant C. et al, 2010; Ferliny A. et al 2013; Biaden CA. Etal, 2014

Genetické testování

je jediná metoda pro určení specifického typu mutace způsobující Duchennovu muskulární dystrofii (DMD) u daného pacienta.¹¹

Určení přesného typu mutace u DMD by mělo být provedeno, pokud je přítomen minimálně jeden z následujících faktorů:

symptomy DMD
výskyt DMD v rodině bez identifikace mutace
abnormální laboratorní výsledky, například zvýšená hladina CK (Serum Creatine Kinase)
výsledky svalové biopsie indikující DMD

1. Krok

MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)

Detekuje velké mutace (velké delece a duplikace)

2. Krok

Sekvenování genu

Detekuje malé / bodové mutace (jako jsou nonsense mutace, splite site mutace, malé inzerce a delece)
Zahrnuje sekvenování všech exonů v genu pro dystrofin

Reference: 1. van Ruiten HJ, et al. Arch Dis Child. 2014;99(12):1074-1077. 2. Bushby K, et al. Lancet Neurol. 2010;9:77-93. 3. McDonald CM, et al. Muscle Nerve. 2013;48:343-356. 4. Foemans N, et al. Eur Neurol Rev. 2014;9(1):78-82. 5. Blake DJ, et al. Physiol Rev. 2002;82:291-329 6. Genetics Home Reference. DMD. Available at: http://ghr.nlm.nih.gov/gene/DMD Last accessed: September 2015. 7. Bladen CL, et al. Hum Mutat. 2015;36(4):395–402. doi: 10.1002/humu.22758. 8. Pichavant C, et al. Mol Ther. 2011;19(5):830–840. 9. Ferlini A, et al. Neuromuscul Disord. 2013;23(1):4–14. 10. Prior TW, et al. Am J Hum Genet. 1995;57:22–33. 11. Abbs S, et al. Neuromusc Disord. 2010;46:672–681. 12. Richards CS, et al. Am J Hum Genet. 1990;46:672–81. 13. Genetics Home Reference. What kind of gene mutations are possible? Available at: http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/mutationsanddisorders/possiblemutations. Last accessed: September 2015. 14. Flanigan KM et al. Am J Hum Genet. 2003;72:931–939. 15. Dent KM, et al. Am J Med Genet. A 2005;134:295–298.

PROGRESE DMD

• zaostávání vzpřimování
• potíže s držením hlavičky
• zpožděná chůze

Ranné dětství

potíže se vstáváním ze země (Gowersův příznak)
chození po špičkách
kolísavá chůze
nemotornost
méně energie než jiná batolata
zpožděná řeč
poruchy pozornosti / soustředění se
zvětšená lýtka

Batole

chození po špičkách nohou (zkrácené Achillovy šlachy)
potíže s chůzí po schodech
kolísavá chůze se zhoršuje
chození s vystrčeným bříškem a rameny vzad
unavené a bolavé svaly
zhoršující se postoj
svalové křeče

od 5 let

chození po špičkách nohou (zkrácené Achillovy šlachy)
potíže s chůzí po schodech
kolísavá chůze se zhoršuje
chození s vystrčeným bříškem a rameny vzad
unavené a bolavé svaly
zhoršující se postoj
svalové křeče

od 7 let

upoutání na invalidní vozík (mezi 8-12 rokem)
ztráta používání paže a schopnosti nakrmit se, ztráta soběstačnosti
neschopnost: napít se ze sklenice, zapnout si pás v autě, sednout si a postavit se z gauče, toalety na vozíček
neschopnost hrát počítačové hry
riziko skoliózy

od dospívání

ventilační podpora v noci
pokles dýchacích a srdečních činností
bolesti hlavy
gastrointestinální obtíže
poruchy koncentrace
noční můry

v pozdním dospívání

pacienti se stávají závislí ve všech aspektech života včetně krmení a osobní hygieny
neschopnost: nakrmit se, umýt se, použít toaletu, kašlat (riziko infekce plic)
denní ventilační podpora

kolem 20. roku života

srdeční a respirační komplikace vedou k selhání celého těla

Průměrná délka života je méně než 30 let

První léčba Duchennovy muskulární dystrofie schválená v EU!

1.

Včasná diagnostika DMD je nezbytná pro správný postup léčby a péče o pacienta.

2.

Diagnóza DMD má být potvrzena genetickým testováním.

3.

Genetické testování je dvou krokový proces:
1. MLPA může detekovat jen delece a duplikace
2. Pokud je MLPA test negativní, pro dosažení přesné diagnózy je nezbytné sekvenování celého genu.

4.

Přibližně polovina malých mutací jsou nonsense mutace (nm). V České a Slovenské republice je v případě nonsense mutací dostupná léčba. Léčbu může indikovat lékař ve specializovaném neuromuskulárním centru.

Specializovaná neuromuskulární centra

Neuromuskulární centrum
Klinika dětské neurologie
2. LF UK a FN Motol
V Úvalu 84
150 06 Praha 5

Klinika dětské neurologie

Neuromuskulární centrum
Klinika dětské neurologie
FN Brno
Jihlavská 20
625 00 Brno

Neuromuskulární centrum FN Brno

Centrum pro diagnostiku a léčbu nervosvalových onemocnění a EMG laboratoř
Fakultní Thomayerova nemocnice
Vídeňská 800
140 59 Praha 4 - Krč

Centrum pro diagnostiku a léčbu nervosvalových onemocnění